Лорбрена /Лорвиква - Lobrena, Lorviqua (лорлатиниб)

Противоопухолевые препараты

Рак лёгких является основной причиной смерти от онкологии в мире. Примерно у 35-39% пациентов с немелкоклеточным раком лёгких (НМРЛ) заболевание диагностируется после метастазирования или прогрессирования, и в этот момент 5-летняя выживаемость составляет всего 7%, хотя этот показатель постепенно улучшается. Сегодня лечение ALK-положительного рака лёгких упрощается благодаря активной разработке таких препаратов, как Лорбрена (Лорлатиниб). Он был специально разработан для решения проблемы лекарственной устойчивости и улучшения проникновения в мозг у пациентов с ALK-положительным НМРЛ.

Препараты для лечения рака

Эффективность Лорлатиниба была подтверждена клиническими испытаниями с участием пациентов с ALK- или ROS1-позитивным распространённым НМРЛ. У пациентов без исходных метастазов в головной мозг уровень контроля лекарственного вещества при использовании Лорлатиниба составил 97% через 12 месяцев, что также превосходит данные предыдущих рандомизированных исследований препаратов второго поколения.

Лорбрена

Как надёжный и ответственный поставщик лекарственных препаратов от ведущих фармацевтических компаний, Medical&Pharma Service предлагает заказать Лорбрена (Лорлатиниб) для лечения онкологических заболеваний.

LORBRENA – это ингибитор тирозинкиназы (TKI), который, как было показано, проявляет высокую активность на доклинических моделях рака легких, содержащих хромосомные перестройки ALK. LORBRENA была специально разработана для подавления опухолевых мутаций, вызывающих устойчивость к другим ингибиторам ALK, и для проникновения через гематоэнцефалический барьер. LORBRENA одобрена в США для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, заболевание которых прогрессировало:

• кризотиниб и по меньшей мере один другой ингибитор ALK при метастатическом поражении; или же
• алектиниб в качестве первого ингибитора ALK при метастатическом поражении; или же
• церитиниб в качестве первого ингибитора ALK при метастатическом поражении.
• Это показание одобрено при ускоренном утверждении, основанном на скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Фармакологическое действие

Лорлатиниб — обратимый мощный ингибитор тирозинкиназы Ⅲ поколения, селективный ингибитор рецепторов ALK и онкогена c-ros 1 (R.OS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ), проникает через гематоэнцефалический барьер.

В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутировавших ALK и клинически значимых немутировавших киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (vl) ALK, включая мутации ALK L1196М, G1269A, G1202R и I1171T. Известно, что два из этих мутантов ALK, G1202R и I1171T, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб . Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4-ALK или EML4-ALKL1196М.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальные концентрации лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро, при этом медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1,2 часа после однократного приёма препарата в дозе 100 мг и 2,0 часа после многократного ежедневного приёма препарата в дозе 100 мг.

После приёма внутрь таблеток лорлатиниба средняя абсолютная биодоступность препарата составляла 80,8 % (90 % ДИ: 75,7 %, 86,2 %) относительно биодоступности при внутривенном введении.

Приём лорлатиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его воздействия на 5 % относительно воздействия при приёме утром натощак. Лорлатиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

При приёме лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов со злокачественной опухолью среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации [КВ]) максимальной концентрации в плазме крови составляло 577 (42) нг/мл, а значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC24) достигало 565й (39) нг × ч/мл. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приёме составляло 17,7 (39) л/ч.

Распределение

В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66 %, при этом он в умеренной степени связывается с альбумином или α1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

У человека лорлатиниб подвергается окислению и глюкуронидации в качестве основных метаболических путей. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1A4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови был бензойный метаболит лорлатиниба, который образовывался в результате окислительного расщепления амида и связей простых эфиров ароматического ряда лорлатиниба, и на его долю приходился 21 % от общей радиоактивности. Метаболит, образующийся в результате окислительного расщепления, не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Период полувыведения лорлатиниба из плазмы крови после однократного приёма в дозе 100 мг составлял 23,6 часа. После перорального приёма лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47,7 % радиоактивной метки выводилось с мочой и 40,9 % радиоактивной метки выводилось с калом, при этом общее среднее выведение составляло 88,6 %.

Неизменённый лорлатиниб был основным компонентом в плазме крови и кале у человека, и на его долю приходилось 44 % и 9,1 % от общей радиоактивности, соответственно. Менее 1 % неизменённого лорлатиниба обнаруживалось в моче.

Кроме того, лорлатиниб является индуктором посредством воздействия на рецептор прегнана X человека (PXR) и конститутивный рецептор андростана человека (CAR).

Линейность/нелинейность

При однократном приёме лорлатиниба системная экспозиция (AUCinf и максимальная концентрация (Cmax)) увеличивалась в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг.

В диапазоне доз от 10 до 200 мг имеется мало данных; однако, для AUCinf и Cmax после однократного приёма не наблюдалось отклонений от линейности.

После многократного приёма лорлатиниба один раз в сутки, Cmax увеличивалась пропорционально дозе и AUCtau увеличивалась немного меньше, чем пропорционально в диапазоне доз от 10 до 200 мг один раз в сутки.

 

Кроме того, при экспозиции в равновесной концентрации лорлатиниба в плазме крови уровень экспозиции ниже, чем ожидалось при фармакокинетике однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции.

Нарушение функции печени

Поскольку лорлатиниб подвергается метаболическому преобразованию в печени, существует вероятность повышения концентраций лорлатиниба в плазме крови при нарушении функции печени. В проведённых клинических исследованиях не участвовали пациенты с уровнем ACT или АЛТ >2,5 × ВГН или, если по причине основного злокачественного новообразования, >5,0 × ВГН или при общем билирубине >1,5 × ВГН. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не изменялось клинически значимо у пациентов с лёгким нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени коррекция дозы не рекомендуется. Лорлатиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.

Нарушение функции почек

Менее чем 1 % введённой дозы обнаруживается в виде неизменённого лорлатиниба в моче. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не было клинически значимо изменено у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (Клкр ≥30 мл/мин). Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (Клкр <30 мл/мин) ограничена.

Возраст, пол, раса, масса тела и фенотип

Популяционные фармакокинетические анализы у пациентов с распространённым НМРЛ и здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела или фенотипов на CYP3A5 и CYP2C19.

Электрофизиология сердца

В исследовании А 2 пациента (0,7 %) имели абсолютные скорректированные по формуле Фридеричия значения QTc (QTcF) >500 мсек, а у 5 пациентов (1,8 %) произошло изменение QTcF от исходного значения >60 мсек.

Кроме того, эффект однократной пероральной дозы лорлатиниба (50 мг, 75 мг и 100 мг), с итраконазолом в дозе 200 мг один раз в сутки и без него, был оценён в ходе 2-стороннего перекрёстного исследования у 16 здоровых добровольцев. При средних наблюдаемых концентрациях лорлатиниба в данном исследовании не наблюдалось увеличения среднего QTc.

У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг один раз в сутки, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании А, лорлатиниб изучался в популяции пациентов, из которой были исключены пациенты с интервалом QTc >470 мсек. В исследуемой популяции максимальное среднее изменение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мсек (2-сторонний 90 % верхний ДИ 19,4 мсек). Из них 7 пациентов имели базовый интервал PR >200 мсек. Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мсек у 14 % было удлинение интервала PR ≥200 мсек после начала приёма лорлатиниба. Удлинение интервала PR происходило зависимым от концентрации образом. Атриовентрикулярная блокада возникла у 1,0 % пациентов.

Для пациентов, у которых развилось удлинение интервала PR, может потребоваться изменение дозы.

Показания

Лечение пациентов, у которых метастатический рак лёгких прогрессирует после лечения кризотинибом, алектинибом или церитинибом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лорлатинибу;

одновременный приём сильных индукторов CYP3A;

детский возраст до 18 лет;

беременность; лактация.

С осторожностью

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом по причине возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp.

Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, OCT1, МАТЕ1 и ОАТЗ, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные противозачаточные средства, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Лорлатиниб не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.

Лорлатиниб не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат.

Следует, по возможности, избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5, поскольку они могут снижать концентрацию лорлатиниба в плазме крови.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лорлатиниба при беременности у человека не проведено.

Исследования проведённые на животных выявили доказательства того, что препарат может нанести вред развивающемуся плоду (например, гастрошизис, повёрнутые конечности, снижение веса плода, аномалии сосудов, аборты).

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если лорлатиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должа быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение лорлатиниба у беременных женщин противопоказано.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время приёма лорлатиниба. Во время лечения лорлатинибом женщинам следует применять высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств.

Если применения гормонального метода контрацепции избежать нельзя следует использовать презерватив в сочетании с гормональным методом. Эффективную контрацепцию следует продолжать по меньшей мере в течение 35 дней после завершения терапии.

Во время лечения лорлатинибом и по меньшей мере в течение 14 недель после получения последней дозы препарата пациенты мужского пола, имеющие партнёрш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции, включая презерватив, а пациенты мужского пола, имеющие беременных партнёрш, должны использовать презерватив.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лорлатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли лорлатиниб и его метаболиты в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Лорлатиниб противопоказан при кормлении грудью и в течение как минимум 7 дней после приёма последней дозы лорлатиниба.

Фертильность

По данным по безопасности, полученным в доклинических исследованиях, лорлатиниб может нарушать репродуктивную функцию у мужчин. Влияние препарата на репродуктивную функцию у женщин неизвестно. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции.

Способ применения и дозы

Перорально.

Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.