Опдиво (Opdivo) ниволумаб 40мг и 100 мг BMS США-Италия

Противоопухолевый препарат ОПДИВО (ниволумаб) / OPDIVO (nivolumab) 40мг/4мл, 100мг/10мл

Состав и форма выпуска

Концентрат - 1 мл/1 фл.:

• Активное вещество: ниволумаб 10 мг/107 мг*.
• Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 62.9 мг, натрия хлорид - 31.2 мг, маннитол - 321 мг, пентетовая кислота - 0.0856 мг, полисорбат 80 - 2.14 мг, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота - q.s. до pH 6.0, вода д/и - q.s. до 10.7 мл.

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 0.7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе - 100 мг (10 мл).

10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или опалесцирующий.

Фармакологическое действие

Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа. 

PD-I рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли. 

Фармакокинетика

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг. 

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет-9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности -49,7%); средний объем распределения в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4%); средний период полувыведения (t½) составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности -101%). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2-х недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно. 

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка. 

Особые группы пациентов 

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой. 

Пациенты с нарушением функции почек 

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до <90 мл/мин/1.73 м2), средней (клиренс креатинина от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен. 

Пациенты с нарушением функции печени 

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. 

Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН и ACT выше ВГН) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3,0 выше ВГН и ACT выше ВГН).

Клиническая фармакология

Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.

Показания к применению Опдиво

• В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.
• В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатическогонемелкоклеточного рака легкого (HMPJI) у взрослых после предшествующей химиотерапии.
• В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.

Противопоказания к применению Опдиво

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени;
• Нарушение функции почек тяжелой степени.

Опыт применения препарата Опдивок® в терапии меланомы с положительной BRAF мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен. 

Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами, были исключены из основного клинического исследования ПКК. В случае отсутствия данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях. 

Отдельные группы пациентов 

В клинических исследованиях не принимали участие следующие группы пациентов: 

• пациенты с показателями исходного функционального статуса >2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммуносуппресанты до начала проведения исследования;
• пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза были исключены из проведения клинических исследований HMPЛ и меланомы;
• пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

В виду отсутствия данных, препарат Опдиво® должен применяться с осторожностью у данных групп пациентов после проведения оценки соотношения риск-польза, основанной на индивидуальных показателях.

Опдиво Применение при беременности и детям

Исследований применения препарата Опдиво® у беременных женщин не проводилось. 

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. 

Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Опдиво® при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво® женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции. 

Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво® в период грудного вскармливания противопоказано.

Опдиво Побочные действия

При применении препарата Опдиво® чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата. 

В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво® в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2). 

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000). 

Инфекции и инвазии: 

Частые: инфекция верхних дыхательных путей; 

Нечастые: бронхит, пневмония; 

Редкие: энцефалит. 

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы): 

Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи) 

Со стороны крови и лимфатической системы: 

Нечастые: эозинофилия 

Со стороны иммунной системы: 

Частые: инфузионные реакции2; 

Нечастые: анафилактические реакцие2, гиперчувствительность2. 

Со стороны эндокринной системы: 

Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; 

Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет. 

Нарушения обмена веществ и питания: 

Очень частые: снижение аппетита; 

Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз. 

Со стороны нервной системы: 

Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия; 

Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов). 

Со стороны органов зрения: 

Частые: нечеткость зрения, сухость глаз; 

Нечастые: увеит. 

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 

Частые: повышение артериального давления;

Нечастые: тахикардия, васкулит; 

Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия. 

Со стороны дыхательной системы: 

Частые: пневмонит2, одышка, кашель; 

Нечастые: плеврит; 

Редкие: инфильтрация легких. 

Со стороны желудочно-кишечного тракта: 

Очень частые: диарея, тошнота; 

Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; 

Нечастые: панкреатит; 

Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки. 

Со стороны печени и желчных путей: 

Нечастые: гепатит2, гипербилирубинемия; 

Редкие: холестаз. 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 

Очень частые: сыпь3, зуд; 

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; 

Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; 

Редкие: токсический эпидермальный некролиз1. 

Со стороны опорно-двигательной системы: 

Частые: костно-мышечная боль4, артралгия; 

Нечастые: ревматическая полимиалгия; 

Со стороны почек и мочевыводящих путей: 

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность1,2. 

Общие нарушения и реакции на введение препарата: 

Очень частые: утомляемость; 

Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); 

Нечастые: боль в груди; 

Со стороны лабораторных показателей: 

Очень частые: снижение массы тела; 

Частые: повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; 

Нечастые: повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; 

Редкие: гипермагнезиемия. 

Примечание: 

1. Включая побочные реакции с летальным исходом. 
2. Включая жизнеугрожающие побочные реакции. 
3. Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь. 
4. Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль. 

Иммуногенность 

Препарат Опдиво® как и другие моноклональные антитела обладает иммуногенностью. 

У 11% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у двух пациентов (0,6%).  Однако не выявлено зависимости наличия антител в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия 

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба. 

Другие формы взаимодействий 

Системная иммуносупрессия 

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед назначением терапии препаратом Опдиво®. После начала терапии препаратом Опдиво®глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво®.

Дозировка Опдиво

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. 

Рекомендуемая доза препарата Опдиво® взрослым составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной внутривенной инфузии с введением каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности. 

Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Задержка введения очередной дозы или отмена приема могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. Рекомендации по окончательной отмене или пропуску введения препарата Опдиво® приведены в таблице 1. Подробные рекомендации по устранению иммуно-опосредованых нежелательных реакций приводятся в разделе «Особые указания». 

Таблица 1. Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво®

Иммуно-опосредованные нежелательные реакции	Тяжесть	Модификация лечения
Иммуно-опосредованный пневмонит	2 степень тяжести пневмонита.	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюко-кортикостероидами
	3 или 4 степени тяжести пневмонита	Отмена препарата Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованный колит	2 или 3 степень тяжести диареи или колита	Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.
	4 степень тяжести диареи или колита	Отмена препарат Опдиво® без возобновления
Иммуно-опосредованный гепатит	<ить прием препарата Опдиво® до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелател ьных реакций глюкокортикостероидами.

3 или 4 степень тяжести повышения активности ACT, AЛT или уровня общего билирубина

Отмена препарат Опдиво® без возобновления

я уровня креатинина

Прекратить прием препарата Опдиво® до возвращения уровня креатинина к исходному уровню купирования нежелательных реакций глюко-кортикостероидами.

4 степень тяжести повышения уровня креатинина

Отмена препарат Опдиво® без возобновления

Иммуно-опосредованная эндокринопатия

Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит, недостаточность коры надпочечников и диабет)

Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Прием препарата Опдиво® должен быть продолжен в случае проведения гормонозаместительной терапии вплоть до тех пор, пока есть симптомы.

Гипофизит 4 степени тяжести
Недостаточность коры надпочечников 4 степени тяжести

Отмена препарат Опдиво® без возобновления

Иммуно-опосредованная сыпь

Сыпь 3 степени тяжести

Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.

Сыпь 4 степени тяжести

Отмена препарат Опдиво® без возобновления

Прочие иммуно-опосредованные нежелательные реакции

3 степень тяжести

Прекратить прием препарата Опдиво® до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами

• 4 степень тяжести

• Повторяющаяся 3-я степень тяжести

• 2 или 3 степень тяжести при сохранении реакций несмотря на приостановку лечения или при невозможности снизить суточную дозу глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона

Отмена препарат Опдиво® без возобновления

Примечание: степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлении Национального института рака, Версия 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Нарушение функции почек 

Коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется. 

Нарушение функции печени 

При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы препарата не требуется. 

Пациенты пожилого возраста 

Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата 

• Не встряхивать флакон перед использованием! 

• Разбавленный раствор для инфузии готовят в асептических условиях. 

• Перед введением препарата осмотреть содержимое флакона. 

• Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился. 

• Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре 5 минут. 

• Препарат Опдиво® может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий. 

Препарат Опдиво® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

• Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые мешки для инфузий;

• Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;

• Полиэфирсульфоновые (размер пор: 0.2 - 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

• Дозировка препарата определяется как мг/кг. На основании дозы выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для одного пациента может потребоваться более 1 флакона для приготовления разовой дозы для введения.

• Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.

• Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5% раствора декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл.

• Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий. Не встряхивать!

• Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета

• Не допускается использование флакона в случае, если раствор мутный, изменил окраску или содержит посторонние механические включения, отличающиеся от матово-белых белковых частиц. Флакон не следует встряхивать.

• С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 24 часов при температуре 2-8°С (Из указанных 24 часов раствор препарата может находится при комнатной температуре (20-25°С) и дневном освещении в течение не более чем 4-х часов, включая время необходимое для введения препарата).

• Неиспользованный остаток препарата Опдиво® во флаконе и пустой флакон уничтожить.

Введение раствора для инфузий

• Препарат нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.

• После введения каждой дозы препарата Опдиво® необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором декстрозы для инфузий.

• Не смешивать препарат Опдиво® с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другимипрепаратами для инфузий

• Препарат должен вводиться в течение 60 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2 - 1,2 мкм).

Передозировка

Случаев передозировки выявлено не было. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Меры предосторожности

Препарат Опдиво® может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Опдиво®, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуно-опосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво® должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением глюкокортикостероидов. 

В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.

Иммуносупрессивная терапия, препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов. 

Применение препарата Опдиво® следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения иммуносупрессивной терапии. 

Препарат Опдиво® должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуно-опосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях. 

Применение препарата Опдиво® у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы 

Врачи должны обсудить эффект отсроченного действия препарата Опдиво® до начала проведения лечения у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием. 

Иммуно-опосредованный пневмонит 

При терапии препаратом Опдиво® были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены. 

При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Опдиво® следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона. 

При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Опдиво®следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления. 

Иммуно-опосредованный колит 

При терапии препаратом Опдиво® были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные заболеванием симптомы должны быть исключены. 

При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво® следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. 

При 3 степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления. 

При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво® следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5-1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 -2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должен быть отменено без возобновления. 

Иммуно-опосредованный гепатит 

При терапии препаратом Опдиво® были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены. 

При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво® следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона.