Ксоспата – Xospata (Гилтеритиниб)

Ксоспата и его свойства

Препарат Ксоспата в 2018 году был одобрен к применению в США и считается наиболее эффективным из всех известных аналогов при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом. Преимуществом гилтеритиниба - второе название Ксоспата - является то, что препарат не только повышает шансы больного на выздоровления, но и позволяет стабилиировать заболевание к моменту процедуры вживления стволовых клеток.

Где купить Гилтеритиниб

Компания Medical&Pharma предлагает широкий ассортимент лекарственных препаратов из Европы. Ксоспата был выбран нами как наименее токсичный и наиболее эффективный из всех известных средств лечения острого миелоидного лейкоза.

Врачи отмечают улучшения у пациентов разных степеней сложности заболевания, однако, рекомендуют начинать лечение как можно раньше. Если начать прием препарата своевременно шансы на выздоровление значительно увеличиваются.

Препарат Ксоспата 40 мг, цена которого совсем невелика, доступен сегодня всем жителям Казахстана. Доставка осуществляется в сжатые сроки, компания Medical&Pharma понимает насколько важно начать лечение лейкоза как можно раньше.

Все препараты, представленные в онлайн каталоге одобрены к применению, проверены и безопасны. Звоните нашим консультантам для уточнения деталей.

Регистрационный номер:

ЛП-007562

Торговое наименование:

Ксоспата

Международное непатентованное или группировочное наименование:

гилтеритиниб

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: 44,2 мг гилтеритиниба фумарата (соответствует 40,0 мг гилтеритиниба);

Вспомогательные вещества: маннитол, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат.

Оболочка таблетки: Опадрай® 03F42203 (гипромеллоза 2910, 6 мПа·с, тальк, макрогол 8000, титана диоксид, оксид железа желтый (Е172)).

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с фаской с двух сторон, с гравировкой логотипа компании и «235» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство, ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ:

L01EX13

Фармакологические свойства

Механизм действия

Гилтеритиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

Фармакодинамика

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 часов после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы (PIA) ex vivo.

Удлинение интервала QT

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF (AQTcF) по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации Сmax (282,0 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4,96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6,20 мсек. Из 317 пациентов, которые в клинических исследованиях получали гилтеритиниб в дозе 120 мг и у которых проводилось сравнение длительности интервала QTc с исходным уровнем, у 4 пациентов (<1,3%) продолжительность интервала QTcF составила >500 мс.

Кроме того, независимо от дозы, у 2,3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

Фармакокинетика

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сутки, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

Всасывание

После приема внутрь максимальные концентрации гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане tmax примерно через 4-6 часов у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (ka) 0,43 ч-1 через 0,34 часа. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз в сутки медиана равновесной максимальной концентрации (Сmax) составляет 282,0 нг/мл (CV% = 50,8), а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени на протяжении 24-часового интервала между введениями (AUC0-24) составляет 6180 нг*ч/мл (CV% = 46,4). Равновесная концентрация в плазме достигается к 15-му дню ежедневного применения препарата, с примерно 10-кратной кумуляцией.

Влияние приема пищи

При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению Сmax и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% и менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалась на 2 часа. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический объемы распределения составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, препарат преимущественно связывается с альбумином.

Метаболизм

По данным исследований in vitro гилтеритиниб метаболизируется преимущественно под воздействием фермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), М16 и М10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества.

Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Лекарственное взаимодействие с участием транспортеров

Исследования in vitro продемонстрировали, что гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP. Препарат потенциально может ингибировать BCRP, P-gp и ОСТ1 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

После однократного введения [14С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через желудочно-кишечный тракт, в фекалиях обнаруживается 64,5% от общей дозы препарата. Небольшая часть препарата выводится через почки, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, через почки выводится 16,4% общей дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс (CL/F) составляет 14,85 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (20-90 лет), расовая принадлежность (европеоидная, негроидная, монголоидная и др. расы), печеночная недостаточность легкой степени (уровень общего билирубина ≤ верхней границы нормы (ВГН) и уровень аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или уровень общего билирубина 1-1,5 х ВГН при любом уровне ACT), пол, масса тела (36-157 кг) и площадь поверхности тела (1,29-2,96 м²) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику гилтеритиниба.

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гилтеритиниба изучалось в исследованиях с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. Результаты указывают на то, что экспозиция несвязанного гилтеритиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Применение гилтеритиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Влияние печеночной недостаточности легкой степени на экспозицию гилтеритиниба изучалось также с помощью популяционной фармакокинетической модели, полученные результаты свидетельствовали о небольшом различии между расчетной равновесной экспозицией гилтеритиниба у типичного пациента с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с легким нарушением и нормальной функцией печени. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы гилтеритиниба не требуется. Применение гилтеритиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку данные доклинических и клинических исследований показали, что через почки выводится очень небольшая часть препарата, клиническая оценка влияния функции почек на экспозицию гилтеритиниба не проводилась. Несмотря на то что уровень креатинина в сыворотке крови (маркер функции почек) был включен в модель популяционной фармакокинетики как статистически значимая ковариата, его влияние на экспозицию гилтеритиниба не считалось клинически значимым (менее чем 2-кратное изменение показателя). Таким образом, считается, что нарушение функции почек не будет оказывать значимого влияния на экспозицию гилтеритиниба и при нарушении функции почек коррекция дозы гилтеритиниба не требуется.

Показания к применению

Гилтеритиниб показан в виде монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутациями FLT3.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность применения не установлены.

С осторожностью

    пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится (см. раздел «Особые указания»);

    пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) – пациентам с QTcF >500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»);

    совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5НТ2B или неспецифический сигма-рецептор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

    тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Гилтеритиниб может оказывать вредное воздействие на плод при введении его беременным женщинам. Нет или имеется ограниченное число данных об использовании гилтеритиниба у беременных женщин. Репродуктивные исследования на крысах показали, что гилтеритиниб вызывал подавление роста плода, гибель эмбриона и плода и тератогенность. Ксоспата не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим эффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Информация относительно наличия гилтеритиниба в молоке человека, влияния на грудного ребенка или продукцию молока отсутствует. В исследованиях на животных показано, что гилтеритиниб и/или его метаболиты попадали в ткани новорожденных крыс через молоко. Кормление грудью следует прекратить во время лечения гилтеритинибом, а также на протяжении минимум 2 месяцев после получения последней дозы препарата.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата рекомендуется пройти тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции (характеризующиеся частотой неудачи менее 1%) во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Неизвестно, снижает ли гилтеритиниб эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим этот метод контрацепции, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы препарата Ксоспата (см. раздел «Особые указания»).

Фертильность

Нет данных о влиянии гилтеритиниба на фертильность человека.

Способ применения и дозы

 

Лечение препаратом Ксоспата должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки следует принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нельзя ломать или измельчать. Препарат Ксоспата следует принимать приблизительно в одно и тоже время суток. Если доза гилтеритиниба пропущена или не принята в обычное время, следует принять препарат как можно раньше в этот же день, а на следующий день вернуться к обычному графику приема. Если после приема препарата развивается рвота, не следует принимать дополнительную дозу, а на следующий день нужно вернуться к обычной схеме лечения.

Дозы

Рекомендованная начальная доза гилтеритиниба составляет 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки. Лечение препаратом Ксоспата следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании препарата в назначенной дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в сутки.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень креатинфосфокиназы, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTcF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы препарата.